5月25日，中科院1區Top綜合性期刊《Science Advances》在線發表了焦作義教授團隊關于胃癌新靶點和新治療策略的轉化研究成果，該研究開發了靶向尿激酶型纖溶酶原激活物受體（urokinase-type plasminogen activator receptor, uPAR）的單克隆抗體（anti-uPAR mAb），該抗體聯合PD-1抗體（anti-PD-1）在免疫重建CDX（人源腫瘤細胞系異種移植，cell derived xenograft）和PDX（人源腫瘤組織來源移植瘤，patient derived xenograft）胃癌模型中取得了良好的治療效果。此外，基于該抗體制備的uPAR CAR-T細胞，在胃癌細胞系、類器官和PDX模型中也取得了較好的治療效果。該研究表明，靶向uPAR聯合PD-1抗體可通過多種機制顯著抑制DGC生長，提高荷瘤小鼠的生存率，為增強DGC的PD-1抗體免疫聯合治療效果提供了新策略。

　　該研究基于DGC臨床樣本label-free質譜數據和TCGA數據庫中與免疫治療相關基因，篩選到了DGC潛在治療靶點uPAR，這與以往報道的DGC蛋白質組學數據一致。在202例DGC中uPAR陽性率達18.3%，且與不良臨床預后顯著相關。而在18種正常組織中，uPAR低表達或不表達。以往研究表明，uPAR通過糖基磷脂酰肌醇錨定在細胞膜上，不僅可通過纖溶酶原激活系統調控細胞外基質的降解，還可通過結合整合素傳遞胞內信號，從而參與細胞的增殖、黏附、遷移和生存。該研究基于單細胞反轉錄技術的單克隆抗體研發平臺，開發篩選出了靶向uPAR的高親合力單克隆抗體，其與抗原之間的平衡解離常數（KD）值為1.95 nM。該抗體通過特異性結合uPAR的結構域II-III（DII-DIII）區域，阻斷uPA和uPAR的結合，此作用可抑制下游激酶ERK的磷酸化，進而抑制胃癌細胞的增殖、侵襲和黏附。

　　為了評價uPAR抗體聯合PD-1抗體在DGC治療中的效果，團隊在NSG免疫缺陷小鼠（缺乏成熟的T、B和NK細胞）皮下接種MKN-45-uPAR-T2A-Luc胃癌細胞系或源自DGC病人的腫瘤組織，分別構建了CDX和PDX小鼠模型，這些小鼠中還注射了人外周血單核細胞（hPBMCs）以重建免疫系統。研究發現uPAR抗體單用或聯合PD-1抗體在CDX和PDX模型中均顯著抑制了胃癌生長，延長了荷瘤小鼠生存時間，尤其以聯用組效果最為顯著。此外，該研究還揭示了anti-uPAR單抗具有抑癌效果的多種作用機制，包括uPA-uPAR介導的胞內信號通路，影響胃癌細胞的增殖、侵襲和黏附；uPAR抗體可能通過抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC）和補體依賴的細胞毒性作用（complement dependent cytotoxicity, CDC）效應在體內對腫瘤進行直接殺傷；uPAR抗體治療后，腫瘤可產生T細胞相關趨化因子（CCL3、CCL4、CXCL9和CXCL10），促進腫瘤中激活型CD8+ T細胞的浸潤；uPAR抗體和PD-1抗體對腫瘤生長的抑制和免疫微環境的改善具有一定的累加效應等。

　　基于anti-uPAR單抗的scFv序列，該研究還制備了uPAR CAR-T細胞，體外實驗表明uPAR CAR-T細胞能夠很好的殺傷uPAR高表達細胞株和DGC類器官，但對uPAR-/- AGS細胞沒有殺傷效果。體內實驗表明uPAR CAR-T細胞單用或聯用PD-1抗體均能夠顯著抑制DGC生長，延長荷瘤小鼠的生存時間。uPAR CAR-T細胞治療不僅促進了CD8+ T細胞浸潤，還抑制了T細胞衰竭，進一步證明了uPAR CAR-T細胞在實體瘤治療中的潛力

　　焦作義教授團隊聚焦進展期胃癌患者遠期療效不佳的難題，采用FLOT新輔助化療方案后行腹腔鏡根治性手術，顯著提高患者5年生存率。2014年始，焦作義教授團隊在國際上較早開展了進展期胃癌FLOT方案化療后腹腔鏡根治的臨床研究，經該方案治療的進展期胃癌患者5年生存率由26.8%提高至43.8%，相關研究成果發表于《Cancer Manag Res》，同期，德國FLOT4研究確定了FLOT新輔助化療在歐洲人群中的臨床應用價值，基于此，《NCCN胃癌指南2018 V2》將FLOT方案以Ⅰ類證據作為新輔助化療方案推薦。此外，團隊注冊并開展了FLOT聯合VEGFR2靶向抑制劑和PD-1抗體治療進展期胃癌的臨床試驗（ChiCTR2200055269），有望在進展期胃癌臨床治療新策略研發領域取得新進展。

　　焦作義教授團隊發現胃癌治療潛在新靶點SHCBP1和UBE2T，在胃癌發病新機制和新型聯合療法方面取得可喜成果。團隊基于臨床難題，于2015年開始探索胃癌診療新靶點和新策略，通過不懈努力，于2018年首次發現HER2下游存在非經典信號通路Shc1/SHCBP1/PLK1，HER2可通過該信號通路直接調控腫瘤細胞有絲分裂，該信號通路過度激活是赫賽汀治療胃癌產生耐藥的重要原因，并發現SHCBP1/PLK1復合體抑制劑茶黃素-3, 3’-雙沒食子酸（TFBG）是有效的曲妥珠單抗增敏劑，TFBG聯合曲妥珠單抗是潛在胃癌治療新方法。此外，團隊基于臨床樣本優勢，聯合多組學靶點篩選及藥物研發相關技術，發現了靶向Wnt/β-catenin 信號通路治療胃癌新靶點UBE2T，并研發了治療進展期胃癌的高效低毒潛在抑制劑M435-1279，上述成果于2021年發表于《Nature Communications》和《Oncogene》雜志。

　　團隊依托普通外科國家臨床醫學中心和蘭大二院萃英生物醫學研究中心，培養了一支創新型、復合型高層次醫學人才梯隊，建立了從靶點篩選、機制探究、新藥開發、藥效驗證和臨床試驗等為一體的消化道腫瘤新藥研發技術體系，力爭在消化道腫瘤的靶向治療新藥物和新技術轉化研究方面取得更大突破。團隊目前主持甘肅省科技計劃重大項目1項，國家自然科學基金面上項目2項、青年基金項目2項和地區基金項目1項，中國博士后科學基金面上項目2項。研究成果已申請國際PCT專利2項，國內發明專利4項。

　　焦作義教授團隊長期扎根西部，致力于胃癌患者的臨床診療，基于多年胃癌臨床診療經驗，通過引進人才、建設平臺、開發技術體系，組建了一支醫學、生物學和藥學交叉融合創新團隊，致力于開發新型抗腫瘤小分子藥物和免疫治療藥物，經過多年努力，在胃癌臨床治療新策略和靶向治療新方法研究方面取得了一系列成果。隨著研究的不斷深入，該團隊轉化研究的成果將會造福廣大的消化道腫瘤患者。